生物制品注册受理审查指南（第二部分治疗用生物制品）（征求意见稿）:生物制品是什么

附件5 生物制品注册受理审查指南 (第二部分 治疗用生物制品) （征求意见稿） 国家药品监督管理局 2020年 月 日 目 录 一、适用范围 1 二、受理部门 1 三、资料基本要求 1 （一）申请表的整理 1 （二）申报资料的整理 1 四、形式审查要点 2 （一）申请事项审查要点 2 （二）沟通交流审查要点 3 （三）申请表审查要点 3 （四）申报资料审查要点 5 （五）其他提示 10 五、受理审查决定 11 （一）受理 11 （二）补正 11 （三）不予受理 11 （四）受理流程图 11 六、其他 12 七、附件 12 1．治疗用生物制品注册申报资料自查表 13 2．参考目录 19 生物制品注册受理审查指南（征求意见稿） 第二部分 治疗用生物制品 一、适用范围 治疗用生物制品临床试验申请/上市许可申请。

二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

三、资料基本要求 按照《药品注册管理办法》及《生物制品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的申报资料。申报资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。

（一）申请表的整理 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件；
填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。

（二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件），具体要求详见《申报资料基本要求》。

四、形式审查要点 （一）申请事项审查要点 1.获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）的，申请人应当提出新的药物临床试验申请。获准上市的药品增加适应症（或者功能主治）需要开展药物临床试验的，应当提出新的药物临床试验申请。

2.药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效；
仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。

3．药物临床试验申请和药品上市许可申请按所申报的适应症管理，同一药物不同适应症应分别提交注册申请（生物类似药除外）。对于同一适应症涉及多个临床试验方案的申请，需在申请表其他特别申明事项中简要说明。

4. 对于申报联合用药生物制品的，如联合的单药未上市，应分别按照新的注册申请申报，并互相关联。

5. 生物制品按新药程序申报注册，肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的，可以直接提出上市申请。

6. 药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。

（二）沟通交流审查要点 1．申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流申请。对于在监管体系完善的国家和地区已获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流。对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验的，由申请人声明后，申报临床试验前可不进行沟通交流。

2．申请人在提出上市申请之前，就现有研究数据是否支持上市申请审查所需资料要求进行沟通交流。

3．申请人申请沟通交流后并获得回复意见的，应提交与该申请相关的沟通交流编号、沟通交流回复意见，并就回复意见进行逐项答复。

（三）申请表审查要点 1．药品注册申请表 申请表应按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写，填报信息应与证明性文件及申报资料保持一致。

1.1药品加快上市注册程序：按照该申请实际情况勾选。经沟通交流确认后，勾选“优先审评审批程序”的，在提出药品上市许可申请的同时，按照《优先审评审批工作程序》提出优先审评审批申请；
勾选“特别审批程序”的，应按照《药品特别审批程序》办理。

1.2申请事项：按照该申请实际申请事项填写。申请临床研究，选临床试验；
申请上市，选择上市许可。

1.3药品注册分类：按照《生物制品注册分类及申报资料要求》治疗用生物制品注册分类要求明确注册分类。

1.4其他事项：同时申请减免临床研究，则选减或免临床研究，并提交减免临床研究的理由及相关资料；
符合小型微型企业条件的企业申请收费优惠的，可选小微企业收费优惠。

1.5药品通用名称：未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人在提出药品上市许可申请时，应当在提出上市许可的同时提出通用名称核准申请，并提交相应资料。

1.6同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。若为完成临床研究申请上市的，需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号。

1.7原/辅料/包材来源：申报药品注册时，须填写所用的辅料、包材的相关信息，应与所提交的证明文件/原料药、药用辅料和药包材登记信息公示平台中相应内容保持一致。

1.8主要适应症或功能主治：简略填写主要适应症或者功能主治，应涵盖申报资料中所申请的适应症信息.适应症分类应与适应症一致。

1.9本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况。如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。

1.11申请人及委托研究机构 所填报的信息应与证明性文件和申报资料保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。

2．小型微型企业收费优惠申请表 如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息：
2.1基本信息：如企业名称、联系人、联系电话等，应与《药品注册申请表》有关信息一致。

2.2从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写。

2.3应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。

（四）申报资料审查要点 1．产品相关证明文件 1.1药用辅料及药包材证明文件 药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等。

对于选用已登记辅包关联审评情形的，还应提交药用辅料及药包材使用授权书复印件(如适用)，如为供应商出具，需有药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。

1.2专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由申请人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。

1.3对照药来源证明文件（如适用） 1.4商标信息及证明文件（如适用） 申请商品名的，应提交商标局出具的商标注册证。

1.5药物临床试验相关证明文件（上市申请适用） 《药物临床试验批件》/临床试验通知书及临床试验过程中相关补充申请或备案的证明文件（如有）复印件、临床试验用药质量标准及临床试验登记号等相关材料，并就《药物临床试验批件》/临床试验通知书中意见进行逐项答复。

1.6委托研究证明文件 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同复印件。

非临床研究安全性评价机构应提供符合《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）的批准证明，临床研究机构应提供备案证明。

1.7药械组合产品相关证明性文件 经属性界定确认属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书复印件。

1.8允许药品上市销售证明文件 境外已上市的境外生产的生物制品，应提交境外药品管理机构出具的允许该药品上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文。

2．申请人/生产企业资质证明文件 2.1申请人资质证明文件 2.1.1申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人药品生产许可证及其变更记录页（上市许可适用）。

2.1.2境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。

2.2生产企业资质证明文件 2.2.1生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。生产企业药品生产许可证及变更记录页（上市许可适用）。

2.2.2境外药品管理机构出具的该药品生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。（境外生产药品适用） 2.2.3申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。

2.3小微企业申报资料（如适用）：企业的工商营业执照副本复印件；
上一年度企业所得税纳税申报表（须经税务部门盖章确认）或上一年度有效统计表（统计部门出具）原件。

3．其他申报资料审查要点 3.1注册分类及依据 申请人应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》第二部分治疗用生物制品注册分类要求明确注册分类，并在模块一说明函中说明分类依据。

注册分类应根据申报注册时制品所处的成熟程度进行界定，审评过程中不再更改。审评审批过程中发现注册分类与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行申报。

申报资料真实性声明，应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。在境外形成的此文件，应经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。

3.2药学申报资料要求 3.2.1对于生物类似药，可在“3.2.R其他”中提交质量相似性评价资料 。

3.2.2对于抗体药物偶联物或修饰类制品，小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的药学研究资料。

3.2.3对于复方制品或多组分产品，每个组分可分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。

3.2.4对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应项下提供药学研究资料，对于不适用的项目，注明“不适用”。

3.2.5 区域性信息 3.2.R.1工艺验证 应提供工艺验证方案和报告。

3.2.R.2批记录 临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；

上市申请时，提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录；

提供上述批次的检验报告。

3.2.R.3分析方法验证报告 提供分析方法验证报告，包含典型图谱。

3.2.R.4稳定性图谱 提供稳定性研究的典型图谱。

3.2.R.5可比性方案（如适用） 3.2.R.6其他 3.2.6关键原材料来源、宿主细胞来源等证明文件。

3.3临床试验方案：对于申请减免临床试验的，应同时提交临床试验计划和方案。

3.4新药临床试验报告主文件应按照ICH《E3：临床研究报告的结构与内容》相关要求逐项提交，报告封面应符合ICH E3相关要求，加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。

3.5拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请，并提交通用名称核准相关资料，单独成袋。

3.6拟申报注册的药械组合产品，已有同类产品经属性界定为药品的，按照药品进行申报；
尚未经属性界定的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的，按照《药品注册管理办法》规定的程序进行注册，其中医疗器械部分参照医疗器械注册申报资料要求提交，单独成袋。

3.7申请人撤回注册申请后重新申报的，应对重新开展或者补充完善的相关情况进行详细说明。

（五）其他提示 1．上市申请时，如临床试验总结报告起始日期无法证明获准临床试验之日起三年内实施的，应提交获准临床试验之日起三年内的首例受试者知情同意书。

2．关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。

3.生物制品类体内诊断试剂按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。

4．对于已获准开展的临床试验期间或已获批上市的生物制品，提出新增适应症的，申请时与首次申请重复的资料可免于提交（模块一除外），但应在申报资料中列出首次申请中相关资料的编号。

5．单采血浆站应符合国家卫生行政管理部门颁布的《单采血浆站质量管理规范》的要求（如涉及）。

6．境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件（如有）或其他相应证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。

7．申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。

五、受理审查决定 （一）受理 1．受理通知单：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》一式两份，一份给申请人，一份存入资料。

2．缴费通知书：需要缴费。

依照《关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）》、《关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告》（2016年第124号）及《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（二）等文件要求缴费。

（二）补正 申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。

（三）不予受理 不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。

（四）受理流程图 资料申报 国家局药审中心 签收资料并进行形式审查 不符合要求 出具《补正通知书》或《不予受理通知书》并说明理由 符合要求 国家局药审中心出具《受理通知书》、《缴费通知书》等 国家局药审 中心技术审评 六、其他 其他未尽事宜请参照《药品注册管理办法》等现行的法律法规、技术指导原则有关文件执行。

七、附件 1治疗用生物制品申报资料自查审查表 2参考目录 附1 治疗用生物制品注册申报资料自查表 药品名称 规格 申请事项 □临床试验 □上市许可 注册分类 加快上市注册程序 □附条件批准程序 □优先审评审批程序 □特别审批程序 申 请 人 沟通交流编号 一、基本要求 1.1资料项目及目录是否按CTD要求提交 □是 □否 1.2《药品生产许可证》有相应生产范围 □是 □不适用 □否 1.3申请事项是否符合要求 □是 □否 1.4是否按要求完成沟通交流并提供申报资料补充完善的情况说明。

□是 □不适用 □否 1.5是否逐个封面加盖申请人或注册代理机构印章 □是 □否 1.6是否按照填表说明要求填写申请表 □是 □否 1.7申请表填报信息是否与申报资料中内容一致 □是 □否 1.8申报资料是否符合《申报资料基本要求》 □是 □否 1.9是否已向中检院或省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验，并提交送检凭证复印件。

□是 □否 1.10申请人提出药品上市许可申请时，是否声明完成了支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备。

□是 □否 1.11国家局其他相关规定不予受理的情形 □是 □否 二、申报资料审查 模块二、概要 2.1 通用技术文档目录（模块2～模块5） □有 □无 备注/袋次 2.2 通用技术文档介绍 □有 □不适用 □无 2.3 药学研究信息汇总 □有 □不适用 □无 2.4 非临床概述 □有 □不适用 □无 2.5 临床概述 □有 □不适用 □无 2.6 非临床文字总结和汇总表 □有 □不适用 □无 2.7 临床研究总结 □有 □不适用 □无 模块三、药学研究资料 3.1 模块3目录 □有 □不适用 □无 备注/袋次 3.2 主体数据 对于复方制品或多组分产品，每个组分可分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。

对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应项下提供药学研究资料，对于不适用的项目，注明“不适用”。

□有 □不适用 □无 3.2.S原料药 □有 □不适用 □无 3.2.S.1基本信息 □有 □不适用 □无 3.2.S.2生产 对于抗体药物偶联物或修饰类制品，小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，或在“物料控制”中提交所有的药学研究资料。

□有 □不适用 □无 3.2.S.3特性鉴定 □有 □不适用 □无 3.2.S.4质量控制 □有 □不适用 □无 3.2.S.5对照 □有 □不适用 □无 3.2.S.6包装系统 □有 □不适用 □无 3.2.S.7稳定性 □有 □不适用 □无 3.2.P制剂 □有 □不适用 □无 3.2.P.1剂型及产品组成 □有 □不适用 □无 3.2.P.2产品开发 □有 □不适用 □无 3.2.P.3生产 □有 □不适用 □无 3.2.P.4辅料的控制 □有 □不适用 □无 3.2.P.5制剂的质量控制 □有 □不适用 □无 3.2.P.6对照品 □有 □不适用 □无 3.2.P.7包装系统 □有 □不适用 □无 3.2.P.8稳定性 □有 □不适用 □无 3.2.A 附件 3.2.A.1 设备和装置 □有 □不适用 □无 3.2.A.2 外源性物质的安全性评估 □有 □不适用 □无 3.2.A.3 辅料 □有 □不适用 □无 3.2.R 区域性信息 □有 □不适用 □无 3.2.R.1工艺验证 应提供工艺验证方案和报告。

□有 □不适用 □无 3.2.R.2 批记录 临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；
上市申请时提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录。

提供上述批次的检验报告。

□有 □不适用 □无 3.2.R.3分析方法验证报告 提供分析方法验证报告，包含典型图谱。

□有 □不适用 □无 3.2.R.4稳定性图谱 提供稳定性研究的典型图谱。

□有 □不适用 □无 3.2.R.5可比性方案（如适用） □有 □不适用 □无 3.2.R.6其他 生物类似药提交质量相似性评价资料 。

□有 □不适用 □无 模块四、非临床试验报告 4.1 目录 □有 □不适用 □无 备注/袋次 4.2 试验报告 4.2.1 药理学 如未做需说明原因或依据。

□有 □不适用 □无 4.2.1.1 主要药效学 □有 □不适用 □无 4.2.1.2 次要药效学 □有 □不适用 □无 4.2.1.3 安全药理学 □有 □不适用 □无 4.2.1.4 药效学药物相互作用 □有 □不适用 □无 4.2.2 药代动力学 如未做需说明原因或依据。

□有 □不适用 □无 4.2.2.1 分析方法和验证报告（如有单独的报告） □有 □不适用 □无 4.2.2.2 吸收 □有 □不适用 □无 4.2.2.3 分布 □有 □不适用 □无 4.2.2.4 代谢 □有 □不适用 □无 4.2.2.5 排泄 □有 □不适用 □无 4.2.2.6 药代动力学学药物相互作用（非临床） □有 □不适用 □无 4.2.2.7 其他药代动力学试验 □有 □不适用 □无 4.2.3 毒理学 如未做需说明原因或依据。

□有 □不适用 □无 4.2.3.1 单次给药毒性（按照动物种属、给药途径的顺序） □有 □不适用 □无 4.2.3.2 重复给药毒性（按照动物种属、给药途径、给药持续时间的顺序；
包括伴随毒代动力学试验） □有 □不适用 □无 4.2.3.3 遗传毒性 □有 □不适用 □无 4.2.3.4 致癌性（包括伴随毒代动力学试验） □有 □不适用 □无 4.2.3.5 生殖毒性（包括剂量探索研究和伴随毒代动力学试验）（如果采用了改良的试验设计，则下列副标题应作相应修改。） □有 □不适用 □无 4.2.3.6 局部耐受性 □有 □不适用 □无 4.2.3.7 其他毒性研究（如有） □有 □不适用 □无 4.3 参考文献 □有 □不适用 □无 模块五、临床研究报告 5.1 模块5的目录表 □有 □不适用 □无 备注/袋次 5.2 所有临床研究的列表 临床试验报告主文件及其中包含的图表、附件应符合ICH E3的相关要求。

□有 □不适用 □无 5.3 临床研究报告 临床试验报告封面是否符合要求，盖章是否符合要求。

临床试验报告的结构和内容应符合ICH E3的要求。

1.标题页2.概要，3.临床研究报告目录，4.缩略语和术语定义表，5.伦理学，6.研究者和研究管理机构，7.简介，8.研究目标，9.研究计划，10.研究受试者，11.疗效评估，12.安全性评价，13.讨论和总结结论，14.正文引用但未纳入报告的表格、图标和图表等，15.参考文献列表， 16.附录 16.1 研究信息 16.2. 受试者数据列表 16.3 病例报告表（如适用） □有 □不适用 □无 5.3.1 生物制药研究报告 □有 □不适用 □无 5.3.2 采用人体生物材料的药代动力学相关研究报告 □有 □不适用 □无 5.3.3 人体药代动力学（PK）研究报告 □有 □不适用 □无 5.3.4 人体药效学（PD）研究报告 □有 □不适用 □无 5.3.5 有效性和安全性研究报告 □有 □不适用 □无 5.3.6 上市后经验报告 □有 □不适用 □无 5.3.7 病例报告表和个体患者列表 □有 □不适用 □无 5.4 参考文献 □有 □不适用 □无 三、申请材料真实性承诺 1、本申请遵守国家相关法律、法规和规章的规定。

2、本自查表及所提交的申报资料均真实、来源合法、译文准确。申请人对研究数据和结论的真实性、可靠性负责。

3、所提交的申报资料与目录内容完全一致。

4、所提交的复印件与原件内容完全一致。

5、所提交的电子文件与打印文件内容完全一致。

6、保证按要求在国家局药品审评中心网站及时上传相关电子资料。

7、如有虚假，申请人本单位愿意承担相应法律责任。

负责人（签字） 申请人（公章） 年 月 日 附2 参考目录 1．《药品注册管理办法》（总局令27号） 2．《生物制品注册分类及申报资料要求》 3．《关于发布<M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）>模块一文件及CTD中文版的通告》（2019年第17号） 4．《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2019年第16号） 5．《关于取消36项证明事项的公告》（2019年第34号） 6．《关于取消16项证明事项的公告（第二批）》（2019年第55号） 7．《关于取消68项证明事项的公告（第三批）》(2019年第102号)